Para desfrutar de belos ambientes, talvez precisemos nos defender das pragas residentes, de mosquitos em encostas escocesas a mosquitos em selvas tropicais. Se as pragas são numerosas e diversas, uma estratégia de defesa de amplo espectro, como a pulverização de um repelente de insetos, pode ser a melhor. As bactérias também podem usar as defesas gerais para combater seus predadores virais, além de ter uma infinidade de defesas mais específicas que visam vírus específicos. Escrevendo na Nature , Kronheim et al . 1 relatam sua análise de um sistema de defesa antiviral que pode proteger mais de uma espécie bacteriana. Essas descobertas podem ter implicações importantes para nossa compreensão de como as bactérias e os vírus interagem.
Vírus que infectam bactérias são conhecidos como bacteriófagos, ou apenas fagos, e eles têm papéis importantes na formação da evolução bacteriana, dinâmica populacional e fisiologia. Os fagos são considerados as entidades biológicas mais abundantes e diversas na Terra 2 , e é essencial considerá-los quando se tenta obter uma compreensão completa do mundo bacteriano. No entanto, apesar de sua importância, existem enormes lacunas em nosso conhecimento. Em muitos casos, a informação sobre os intervalos do hospedeiro do fago (os tipos de bactérias que um fago particular pode infectar) é limitada. Certos aspectos de como as bactérias se defendem contra o ataque de fagos também são misteriosas.
A maioria das espécies bacterianas produz numerosos e diversos metabólitos (produtos de moléculas pequenas do metabolismo) que podem fornecer ampla proteção contra ataques de fungos e outros tipos de bactérias. Em contraste, a maioria das defesas anti-fago bem compreendidas em bactérias envolve proteínas, que muitas vezes oferecem proteção apenas no nível da célula individual que produz a proteína, em vez de fornecer proteção para uma população bacteriana. Uma dessas defesas bacterianas comuns é a modificação da superfície da célula microbiana para evitar a ligação do fago. Outra estratégia, chamada de sistema de defesa CRISPR – Cas 3depende de uma bactéria infectada que reconhece e captura sequências do genoma viral e usa-as para preparar uma resposta que mata vírus contendo uma cópia das sequências capturadas. Algumas bactérias adotam a abordagem de adicionar grupos metil ao seu DNA e degradar todo o DNA não-metilado e, portanto, estranho. Muitos outros exemplos fascinantes dessas estratégias de defesa ‘unicelulares’ existem 5 .
Mecanismos de defesa antiviral de amplo espectro em bactérias ocorrem, mas são menos conhecidos. Por exemplo, as bactérias podem liberar vesículas de suas membranas externas para “limpar” os fagos 6 . A falta de exemplos nesta categoria provavelmente reflete o escopo limitado da pesquisa anterior, e não a falta de tais sistemas per se. Bactérias e fagos evoluíram ao longo de aproximadamente 3,9 bilhões de anos 7 , portanto parece razoável especular que mecanismos inespecíficos possam ter um papel fundamental nas defesas bacterianas. Indiscutivelmente, esses sistemas de base ampla podem ter uma história evolutiva mais longa do que os tipos de defesa mais específicos, e podem ter moldado o desenvolvimento das estratégias direcionadas subsequentes.
Os efeitos antifágicos da daunorrubicina e doxorrubicina foram descobertos pela primeira vez há mais de 50 anos 8 – 10 . Contudo, estranhamente, os insights 8 – 10 de que as bactérias podem produzir agentes intercalantes de DNA que atingem os fagos não se destacaram. Pesquisas 11 – 14 das décadas de 1940 e 1950 também demonstraram que vários outros antibióticos poderiam prevenir a infecção por fagos. No entanto, essas observações não foram interpretadas como uma indicação de que as moléculas eram componentes de uma estratégia natural de defesa antiofágica bacteriana.
Kronheim et al . procuraram estabelecer como as moléculas que identificaram agem para bloquear a infecção por fagos. Eles demonstraram que a entrada viral na célula, a replicação do DNA viral, a síntese proteica viral e a montagem do vírus não são inibidas pela adição de daunorrubicina. No entanto, eles descobriram que a daunorrubicina pode bloquear um passo imediatamente após a entrada viral e antes da replicação. Haverá indubitavelmente estudos futuros para determinar o mecanismo de ação molecular nesse estágio. A hipótese mais plausível sugerida pelos autores é que a daunorrubicina bloqueia a circularização do DNA viral linear. Nesse caso, o DNA viral que permanece em uma forma linear pode ser degradado pela bactéria hospedeira, ou a infecção por fago pode ser suprimida porque o DNA viral não pode interagir com as proteínas necessárias para sua transcrição.
Os resultados dos autores sugerem que a bactéria Streptomyces libera antraciclinas que podem se difundir da célula bacteriana para o ambiente externo, penetrar nas células bacterianas vizinhas e inibir a infecção fágica. Isto foi confirmado adicionando o meio de culturas de Streptomyces de vários dias a culturas frescas de Streptomyces às quais foram adicionados fagos. Notavelmente, eles mostraram que quando o meio livre de micróbios contendo doxorrubicina de culturas de bactérias Streptomyces peucetius foi adicionado a culturas de bactérias Streptomyces coelicolor , protegeu S. coelicolor da infecção por fago (Fig. 1).
O mecanismo de defesa descoberto por Kronheim e colegas contrasta com a maioria dos mecanismos antivirais bacterianos conhecidos de duas maneiras. Primeiro, usa metabólitos em vez de proteínas. Em segundo lugar, o mecanismo protege não apenas a célula que produz a molécula anti-fago, mas também as células bacterianas vizinhas da mesma espécie bacteriana. Isto sugere um sistema de defesa baseado em metabólitos de amplo espectro que age de maneira semelhante a um “phagicide”, pelo qual um tipo de molécula pode defender diversas espécies de bactérias contra muitos tipos diferentes de fagos.
Ao expandir o conceito de defesa de fagos da célula individual para as massas, o estudo de Kronheim e seus colegas sugere que a defesa de fagos não é tão direcionada para fagos específicos como se pensava anteriormente. Seu trabalho levanta muitas questões. Quão importante é este mecanismo e como são esses metabólitos? Eles são continuamente produzidos ou feitos apenas em resposta à infecção por fago? Seria interessante saber quantos tipos diferentes de metabólitos são capazes de atingir os fagos, quão específicos são os modos de ação dos metabólitos e até que ponto essas moléculas podem fornecer proteção em diferentes espécies bacterianas.
Os fagos desenvolveram formas de superar a maioria das defesas bacterianas e podem cooperar para escapar das defesas CRISPR – Cas 15 ,16 , de modo que parece provável que alguns fagos possam ter desenvolvido formas de combater essas moléculas de defesa bacteriana. Investigar se esse é o caso deve fornecer alguns insights interessantes. O conceito de fagicidas provavelmente desencadeia buscas por outros tipos de metabólitos anti-fagos, talvez levando à descoberta de metabólitos antivirais que atinjam outros tipos de fagos, como aqueles que têm suas informações genéticas na forma de RNA em vez de DNA.
O trabalho de Kronheim e seus colegas também contribui para o crescente corpo de evidências que revelam a complexidade das interações entre fagos e bactérias. Ele segue outras observações de mudança de paradigma nesta área de pesquisa, como o relatório de que a sinalização entre fagos pode afetar se os vírus entram em um estado dormente ou se replicam 17 . Com base no trabalho de Kronheim e colegas, agora é hora de considerar a idéia de que os metabólitos podem se mover de bactéria para bactéria para bloquear a infecção por fago. À medida que sistemas adicionais são estudados, isso deve ajudar a desvendar a extensão dessa comunicação e iluminar como as bactérias e seus predadores virais moldam o mundo em que vivemos.
