O que as pessoas mais temem quando envelhecem? A resposta é a doença de Alzheimer. De fato, uma pesquisa realizada em 2014 no Reino Unidorevelou que dois terços das pessoas com mais de 50 anos estavam preocupadas com o desenvolvimento de demência, que se manifesta principalmente na forma da doença de Alzheimer, enquanto apenas 10% estavam preocupadas com o câncer.
Eles temem a doença por uma boa razão: em alguns lugares , a doença de Alzheimer é a principal causa de morte, e o número de pacientes com Alzheimer deve triplicar até 2050. No entanto, ela também é uma das poucas doenças importantes que não podem ser tratadas, evitadas. ou curado. 99,6 por cento dos medicamentos de Alzheimer desenvolvidos entre 2002 e 2012 falharam em ensaios clínicos e, desde então, vários tratamentos que pareciam promissores resultaram em resultados decepcionantes nos testes. Apesar dos milhares de cientistas que estão conduzindo pesquisas sobre a doença de Alzheimer, a Food and Drug Administration (FDA) não aprovou um novo remédio contra o mal de Alzheimer desde 2003 .
Medicamentos existentes têm procurado principalmente inibir a proteína amilóide beta . Nas últimas décadas, a maioria dos pesquisadores concordou que a produção anormal deamilóide beta desencadeia a neurodegeneração que ocorre na doença de Alzheimer. No entanto, a falha repetida das drogas parece sugerir que a chamada “hipótese da beta amilóide” pode não estar totalmente correta. Crentes leais na hipótese afirmam que as drogas ou eram falhas ou não eram administradas aos pacientes no momento certo; agregados debeta amilóide conhecidos como placas podem formar no cérebro décadas antes de as pessoas começarem a exibir sintomas da doença de Alzheimer.
O tempo dirá se essa alegação é válida, já que iniciativas como oestudo A4testam drogas que reduzem a produção de amilóide beta em idosos que estão em risco de Alzheimer, mas ainda não desenvolveram os sintomas.Enquanto isso, vale a pena pelo menos considerar a possibilidade de que obeta-amilóide não seja intrinsecamente patológico. Para ser claro, os níveis excessivos debeta-amilóide certamente contribuem para a doença de Alzheimer, mas seria errado caracterizar abeta-amilóide como uma proteína cuja única função no cérebro é causar doença.
Além disso, essa visão não é meramente especulativa. Segundo hipóteses recentes que têm firme apoio empírico, abeta amiloide pode, de fato, ser uma ferramenta que o cérebro usa para combater a causa subjacente da doença de Alzheimer: infecções por patógenos, como vírus, bactérias e fungos. Muitos patógenos diferentes foram ligados à doença de Alzheimer; um que foi estudado bastante extensamente é o vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1). Em parte porque é transmitido oralmente, esse vírus é muito onipresente, presente em mais de 67% das pessoas ao redor do mundo com menos de 50 anos. Os efeitos imediatos do HSV-1 são inofensivos: a maioria das pessoas infectadas exibe frio feridas, e alguns nunca apresentam sintomas.
Mas em 1997, uma equipe de cientistas liderada por Ruth Itzhaki, da Universidade de Manchester, descobriu que a infecção por HSV-1 em pessoas que têm ogene APOE ε 4 , associado à doença de Alzheimer, tem um risco muito maior de desenvolver a condição. Mais recentemente, Itzhaki e seus colegas mostraram que o HSV-1 causa um aumento dramático naprodução de beta-amilóide em culturas de células infectadas e, além disso, que 90% dasplacas debeta-amilóide contêm o DNA viral do HSV-1. Uma grande parte da pesquisa que foi conduzida até agora estabeleceu uma correlação entre HSV-1 e Alzheimer, mas não uma relação causal.
No entanto, nos últimos anos, William Eimer, que está conduzindo pesquisas nos laboratórios de Rudolph Tanzi e Robert Moir na Harvard Medical School, buscou os mecanismos causais pelos quais o HSV-1 desencadeia os sinais reveladores da doença de Alzheimer. Em particular, Eimer e seus colegas demonstraram que aamilóide beta se liga à superfície do HSV-1 e forma fibrilas para aprisionar o vírus antes de aderir às células do cérebro. Na pesquisa de Eimer, os camundongos que expressaram concentrações mais altas de beta-amilóide combateram o vírus mais efetivamente do que os roedores normais.
As descobertas de Eimer alinham-se com a hipótese de proteção antimicrobiana (APH), que afirma que o beta amilóide realmente desempenha um papel positivo quando é produzido em concentrações normais: ele protege o cérebro de infecções patogênicas.O APH resultou da descoberta de que o beta amilóide é muito semelhante a um peptídeo antimicrobiano conhecido como LL-37, que faz parte de um antigo sistema imunológico encontrado em muitos organismos biológicos diferentes.O próprio beta amiloide é uma proteína muito antiga, que pode ter evoluído cerca de 540-630 milhões de anos atrás, e é conservada incrivelmente bem em uma variedade de vertebrados. Assim,é possível que o beta amilóide tenha combatido o HSV-1 por muito tempo.
Os neurocientistas que surgiram com o APH, apontam que muitos peptídeos antimicrobianos, como abeta-amilóide, modulam várias vias imunológicas, influenciando, assim, a resposta do cérebro às infecções patogênicas. (Por exemplo, esses peptídeos podem regular os processos de morte celular.) Quando essas vias se tornam cronicamente superativadas, o cérebro sofre inflamação, o que Tanzi e outros pesquisadores consideram ser o estágio mais importante na progressão da doença de Alzheimer. De fato, a inflamação pode desencadear a morte celular generalizada que ocorre nos cérebros dos pacientes com doença de Alzheimer em estágio avançado. Ironicamente, a atividade dabeta-amilóide acaba prejudicando o cérebro porque está buscando mitigar os danos da infecção, não para exacerbá-los.
O APH ainda é altamente controverso. John Hardy, biólogo molecular da University College London, que defende a hipótese principal da beta amilóide,acreditaque as placas seriam mais amplamente distribuídas nos cérebros dos pacientes de Alzheimer se a doença fosse causada por patógenos. Além disso, diz ele, uma porcentagem pequena, mas substancial, de pacientes de Alzheimer herda geneticamente a doença, de modo que infecções patogênicas não podem ser totalmente responsáveis pela doença. Mesmo Moir reconhece que ainda não sabemos ao certo se os patógenos são uma causa ou consequência da doença de Alzheimer. A doença torna o cérebro mais suscetível à infecção pelo enfraquecimento da barreira hematoencefálica, de modo que a infecção pode realmente ocorrer depois que um paciente já tenha adquirido a doença de Alzheimer.
Em última análise, o APH vai ganhar mais apoio se os medicamentos que suprimem a infecção demonstrarem tratar ou prevenir a doença de Alzheimer. De fato, já existem evidências promissoras que sugerem que essas drogas podem ser eficazes. Em 2011, Itzhaki e seus colegas mostraram que o medicamento anti-herpes aciclovir reduz os níveis debeta-amiloide em culturas de células infectadas com o HSV-1. No ano passado, umestudoenvolvendo mais de 34 mil pacientes taiwaneses descobriu que pessoas infectadas pelo HSV-1 tinham 2,56 vezes mais chances de ter demência, mas que o tratamento para o HSV-1 reduziu o risco de Alzheimer em mais de 80%.
