Os níveis reduzidos de uma enzima envolvida no metabolismo de nutrientes podem ser a culpa do esgotamento da célula t que é comumente observado durante a luta do corpo contra o câncer

Embora o valor prognóstico dos linfócitos CD8 ⁺ infiltrantes tumorais (CD8 ⁺ TILs) tenha sido relatado em vários tipos de cânceres , a perda progressiva da função proliferativa e efetora (exaustão) dessas células é um fator importante na diminuição da imunidade antitumoral. O microambiente tumoral (TME) pode promover a exaustão de TIL através de múltiplos mecanismos celulares e moleculares, entre os quais a expressão de moléculas inibidoras de ponto de verificação, como o ligante de morte programado 1 (PD-L1), provou ser clinicamente tratável. Bloquear os sinais inibitórios que as TILs recebem promove a ativação, expansão e atividade efetora das TILs . Vários estudos definiram nós de atividade transcricional e enzimática que são regulados por moléculas de ponto de checagem , mas o mecanismo bioquímico subjacente pelo qual esses inibidores medeiam o esgotamento de TILs ainda é pouco compreendido. Estudos anteriores mostraram que os sinais de ponto de verificação inibitório  e TME alteram a atividade metabólica das TILs.

Existe uma forte ligação entre a proliferação induzida pela ativação e a função efetora das células T e sua atividade metabólica . Em células T CD8 ⁺ , o metabolismo da glicose é induzido inicialmente pelo receptor de células T (TCR), aumentando a expressão de cMYC  e é sustentado pelo complexo de rapamicina em mamífero 1 subunidade α do fator 1 indutível por hipóxia (mTORC1- HIF1α) com suporte de citocinas em uma forma dependente de proteína quinase 1 dependente de 3-fosfoinositídeo (PDK1) . Esses sinais promovem captação e utilização de glicose . A ativação de células T induz tanto o metabolismo glicolítico quanto a fosforilação oxidativa mitocondrial (OXPHOS), com um aumento mais substancial ocorrendo na glicólise . O metabolismo glicolítico é essencial para células em rápida divisão, como células T ativadas, que comercializam a produção de adenosina 5-trifosfato (ATP) de OXPHOS para acelerar a taxa de produção de precursor biossintético e ATP da glicólise para produzir rapidamente macromoléculas e energia . As células T que são ativadas na ausência de glicose  ou em condições que as impedem de engajar a glicólise  apresentam déficits em sua função efetora, indicando que o metabolismo glicolítico contribui para mais do que a produção de blocos de construção essenciais. Além disso, células T com atividade funcional prejudicada, como células T anérgicas  e células T exauridas na infecção viral crônica , são conhecidas por terem atenuado o metabolismo glicolítico e / ou oxidativo. Assim, o metabolismo limitado restringe a função das células T.

Estudos recentes começaram a discernir que a disfunção de TIL está associada com o metabolismo da glicose interrompido. A competição entre células tumorais e TILs CD8 ⁺ pela quantidade limitada de glicose na TME resulta em metabolismo glicolítico atenuado e função efetora em TILs CD8 ⁺ . Além disso, os CD8 ⁺ TILs também sofreram perda progressiva da biogênese e função mitocondriais, tanto em ambientes murinos como humanos , limitando a produção de ATP. Aumentando a capacidade de células T ativadas in vitro de produzir o intermediário glicolítico e o precursor de piruvato, o fosfoenolpiruvato (PEP) aumenta sua atividade antitumoral após a transferência adotiva em camundongos portadores de tumor . Estes estudos implicam que a privação de glicose impede que as células T gerem os intermediários glicolíticos críticos que são necessários para a função das células T. Entretanto, em estudos ex vivo, os TIL disfuncionais mantiveram suas baixas atividades metabólicas e funcionais na presença de níveis suprafisiológicos de glicose , sugerindo a existência de restrição intrínseca de células T na glicólise que ainda precisa ser elucidada.

Para identificar o regulador intrínseco no metabolismo de glicose CD8 ⁺ TIL, foi examinado a atividade metabólica de TCDs CD8 ⁺ , células T CD8 ⁺ quiescentes e células T CD8 ⁺ efetoras proliferativas (T _eff ).Descobrimos que CD8 ⁺ TILs exibem uma regulação pós-tradução da enzima glicolítica crítica ENOLASE 1 (também conhecida como alfa-enolase), levando a um déficit na PEP e seu metabolito piruvato a jusante. Ignorando ENOLASE 1, fornecendo esses metabólitos parcialmente restaurados múltiplas facetas do metabolismo CD8 ⁺ TIL e função efetora. Foi documentada que uma terapia de combinação consistindo de anticorpos citotóxicos associados à proteína 4 (CTLA-4), PD-1 e imunoglobulina de linfócitos T e anticorpos bloqueadores do domínio de mucina-3 (TIM-3) aumentou a presença de enzima ativa para enolase. CD8 ⁺ TILs nos tumores.