Nas últimas décadas, os pesquisadores que mexem com moléculas que ligam e desligam uma célula imunológica criaram uma abordagem revolucionária para combater o câncer. Em vez de mirar diretamente no tumor, essa nova classe de medicamentos aproveita as próprias células do sistema imunológico do paciente para combater a doença. As terapias contra o câncer baseadas em imunização estão salvando milhares de vidas, e a ciência por trás delas ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina deste ano .
Essas drogas, chamadas de bloqueadores de ponto de checagem, apareceram depois que os cientistas descobriram moléculas que ajudam as células cancerígenas a bloquear processos imunológicos que, de outra forma, atacariam um tumor. O segredo está em várias proteínas de “freio” nos glóbulos brancos, células T, que impedem que o sistema imunológico reaja exageradamente a ameaças microbianas. As células tumorais aprenderam a sobreviver envolvendo as moléculas de freio, enviando as células T a um estupor que permite que o câncer ganhe uma posição segura. Ao frustrar essa manobra de sequestro, os bloqueadores do ponto de checagem liberam os freios e despertam as células T para atacar o tumor. Um truque inteligente – exceto que até agora, essas drogas baseadas no sistema imunológico só funcionam em cerca de um quinto dos pacientes com câncer e em certos tumores, quase nunca.
Para ultrapassar esses limites, algumas empresas estão se aventurando em uma nova fronteira – a glicobiologia, a ciência dos açúcares presentes na superfície das células. Açúcares agem como interruptores e botões que controlam onde e quando as máquinas biológicas de uma célula, proteínas e lipídios, fazem o seu trabalho. No entanto, apesar de toda a sua delicadeza e poder, os açúcares são moléculas altamente complexas que muitas vezes escaparam a uma compreensão mais profunda do seu funcionamento, porque são muito difíceis de estudar no laboratório.
Recentemente, porém, a ciência se recuperou e as empresas de biotecnologia começaram a se basear nessas descobertas para desenvolver drogas anticâncer. Esta semana, em uma reunião da Associação Americana de Pesquisa sobre o Câncer em Miami, a Palleon Pharmaceuticals, uma startup de Massachusetts, revelou novos dados de experimentos em roedores sobre um conjunto profundamente diferente de bloqueadores de ponto de controle que visam açúcares.
Essas drogas experimentais funcionam interferindo com os açúcares complexos chamados glicanos que revestem a superfície das células tumorais e os deixam passar despercebidos pelo sistema imunológico, que de outro modo seria vigilante. É um “mecanismo subvalorizado de evasão imune”, diz Michael O’Dwyer, um clínico-pesquisador da Universidade Nacional da Irlanda, em Galway, que não tem vínculos com Palleon. Muitos pesquisadores estão indo atrás dos sistemas de frenagem das células T, diz ele, mas “provavelmente com retornos decrescentes”. Ele acrescenta: “Há tanta coisa que você pode tirar das células T.”
Jim Broderick, diretor executivo e fundador da Palleon, compara o sistema imunológico a um time de futebol. A defesa contra ameaças – sejam bactérias, vírus ou câncer – requer um esforço coordenado de muitos tipos de células com papéis diferentes. Seguindo a analogia do jogo, a atual onda de imunoterapias contra o câncer concentra-se no quarterback. “Mas Tom Brady não pode vencer o Super Bowl se tiver alunos da terceira série em sua linha ofensiva”, diz Broderick.
Palleon lançou em 2015 a força da pesquisa feita por um punhado de laboratórios sugerindo que padrões estruturados de glicanos de superfície celular – uma impressão digital molecular em praticamente todas as células – poderiam ser a chave para estimular uma série de células imunes adicionais que combatem o câncer. Esses macrófagos, células natural killer e outras células formam um braço diferente do sistema imunológico. Conhecidas como células imunes inatas, essas células formam a primeira linha de defesa do corpo, que prepara o terreno para um ataque subseqüente de células T.
Um glicano específico, o ácido siálico, é detectado por uma família de proteínas de superfície encontradas principalmente em células imunes inatas, mas também em células T ativadas em locais de tumor . Essas proteínas, chamadas Siglecs, atuam como freios moleculares. Quando os Siglec ligam-se aos ácidos siálicos, revestindo a superfície de um tumor, a célula imunológica entra em repouso. Várias empresas – incluindo a Innate Pharma em Marselha, na França, e Alector, no sul de São Francisco – esperam despertar as células sonolentas com terapias que bloqueiam os Siglecs.
Uma equipe de pesquisadores liderada pela co-fundadora da Palleon, Carolyn Bertozzi, uma química de Stanford, seguiu esses mesmos caminhos moleculares com uma abordagem radicalmente diferente. Em vez de tentar bloquear as moléculas de Siglec individuais na superfície das células do sistema imunológico, os pesquisadores projetaram um tratamento que impede todos os Siglecs de remover os ácidos siálicos da célula tumoral. Em um estudo de prova de conceito de 2016 , a equipe mostrou que o tratamento de um prato de células de câncer de mama com a droga experimental expunha-as à morte por células natural killer.
Em outra reunião de imunoterapia em Washington, DC, no início deste mês, o vice-presidente do Palleon, Li Peng, apresentou dados mostrando que essa estratégia pode funcionar em camundongos com tumores implantados – mesmo naqueles que respondem fracamente com drogas bloqueadoras de pontos de verificação aprovadas pela FDA. Em experimentos separados, a equipe confirmou que células T, macrófagos e células natural killer contribuem para o benefício da droga. Células cancerosas “são como lobos em roupas de ovelha – bandidos se disfarçando com o código de glicano”, diz Peng. Ao remover os ácidos siálicos dos glicanos na superfície das células tumorais, a droga “revela sua verdadeira identidade, de modo que as células imunes podem ver os bandidos”.
Dong Zhang, diretor de imunologia da empresa alemã EMD Serono, considerou a palestra de Peng “uma das descobertas mais empolgantes” da reunião.
