Em segundo lugar apenas para fumar, a obesidade é um dos principais fatores de risco para o câncer. Mas os médicos do câncer notaram algo surpreendente: pacientes com excesso de peso às vezes respondem melhor do que outros pacientes a drogas poderosas que utilizam o sistema imunológico para combater tumores. Agora, pesquisadores que traçam os complexos efeitos da obesidade sobre o câncer estão vislumbrando uma possível explicação: a obesidade enfraquece o sistema imunológico e favorece o crescimento do tumor, impulsionando as mesmas moléculas que as drogas almejam.
“Na maioria das vezes, todo mundo acha que a obesidade é sempre ruim. Mas [com essas drogas], houve um resultado positivo ”, diz o imunologista do câncer William Murphy, da Universidade da Califórnia (UC), que, junto com a oncologista da UC Davis, Arta Monjazeb, liderou o trabalho relatado hoje na Nature Medicine . Murphy acredita que a descoberta pode apontar maneiras de tornar as drogas mais eficazes em todos os pacientes com câncer.
Chamados de inibidores de checkpoint, os medicamentos atuam bloqueando a ativação da PD-1, uma proteína na superfície das sentinelas imunes chamadas células T. O corpo naturalmente desencadeia a PD-1 para amortecer as respostas imunes, mas os tumores também podem estimular a PD-1 a se proteger. Levantar esse “freio” molecular permite que as células T ataquem as células cancerígenas. Os inibidores de PD-1 causaram tumores intratáveis desaparecendo por anos em pessoas com melanoma, câncer de pulmão e alguns outros tipos de câncer.
Mas apenas uma minoria dos pacientes responde às drogas, e um estudo realizado no início do ano na revista The Lancet Oncology mostrou que os que responderam são desproporcionalmente pessoas com excesso de peso. Em 330 pacientes com melanoma avançado com inibidor de PD-1, pesquisadores do MD Anderson Cancer Center descobriram que aqueles que eram do sexo masculino e com excesso de peso viviam muito mais em média: quase 27 meses em comparação com 14 meses para pacientes com corpo normal. índice de massa (IMC).
Agora, a equipe de Murphy firmou essa observação clínica no laboratório e identificou uma possível base. Depois de confirmar que os tumores crescem mais rapidamente em ratos obesos, sua equipe estudou as células T de ratos, macacos e pessoas obesas. Eles descobriram que as células eram o que os imunologistas chamam de “exaustas”. Elas demoravam a proliferar e pararam de produzir proteínas secretadas que estimulam outros auxiliares do sistema imunológico. Eles também exibiram mais PD-1 do que a média, significando que as células cancerosas poderiam suprimi-las mais facilmente e crescer sem impedimentos.
A leptina, um hormônio produzido pelas células de gordura, é um fator no excesso de PD-1, descobriu o grupo de Murphy. Animais e pessoas com excesso de peso produzem altos níveis do hormônio, o que normalmente sinaliza ao cérebro que o animal já comeu o suficiente. Mas a leptina também afeta o sistema imunológico, e a equipe da UC Davis suspeita que desencadeia uma via de sinalização que aumenta a PD-1 nas células T.
O excesso de PD-1 também tem um benefício paradoxal: em camundongos obesos, as células T respondem de forma incomum aos inibidores de PD-1, relatou a equipe de Murphy na Nature Medicine . Quando as drogas liberaram esse freio, as células T voltaram à ação. Nutridos pela glicose e outros nutrientes abundantes nos tecidos de um animal com excesso de peso, eles funcionaram melhor na contenção de tumores do que em animais com peso normal.
A descoberta sugere um benefício “inesperado” da obesidade para pacientes com câncer, diz a imunologista da Universidade de Harvard, Lydia Lynch. Seu grupo relata hoje na Nature Immunology de maneira diferente que a obesidade prejudica a capacidade do sistema imunológico de atacar tumores: dificultando um tipo de célula imune chamada células assassinas naturais que procuram e destroem células anormais.
Murphy planeja explorar se dar ratos com peso normal com câncer de uma dieta rica em gordura ou leptina, a fim de imitar alguns efeitos da obesidade poderia aumentar a sua resposta aos inibidores da PD-1. Mas esses tratamentos para pacientes com câncer também podem ter efeitos prejudiciais, adverte a imunologista do tumor Suzanne Ostrand-Rosenberg, da Universidade de Utah, em Salt Lake City, que também estuda como a obesidade estimula o crescimento do tumor. “É um equilíbrio aqui, um equilíbrio muito cuidadoso”, diz Ostrand-Rosenberg.
Enquanto as descobertas da equipe da UC Davis sugerem que pacientes obesos podem responder melhor a drogas PD-1, pacientes com peso normal também podem se beneficiar e é muito cedo para tomar decisões baseadas no IMC, diz Jennifer McQuade, autora de MD Anderson, The Lancet Oncology. estude. “Por fim, precisamos de uma análise integrativa para entender as contribuições do IMC, sexo, idade e como elas interagem umas com as outras”, diz McQuade.
Fonte: Sciencemag
