O câncer tem sido um florescimento tardio na revolução do microbioma que surgiu com a biomedicina. Nas últimas décadas, cientistas ligaram a composição de micróbios do intestino a dezenas de condições aparentemente não relacionadas – da depressão à obesidade . O câncer também tem algumas conexões provocativas: a inflamação é um fator que contribui para alguns tumores e alguns tipos de câncer têm origens infecciosas. Mas com o crescimento explosivo de uma nova classe de imunoterapias contra o câncer – os cientistas têm analisado de perto como o microbioma intestinal pode interagir com o tratamento e como essas interações podem ser aproveitadas.
Depois que descobertas preliminares em ratos e humanos revelaram que as bactérias intestinais podem influenciar as respostas a essas drogas, os cientistas começaram a tentar decifrar os mecanismos envolvidos. E os pesquisadores estão lançando um punhado de testes clínicos que testarão se o microbioma intestinal pode ser manipulado para melhorar os resultados.
Alguns defensores dizem que as estratégias para moldar o microbioma podem mudar o jogo no tratamento do câncer. “É um lugar inteligente para se estar”, diz Jennifer Wargo, cirurgiã-cientista do MD Anderson Cancer Center, em Houston, Texas. Mas outros estão preocupados que a mudança para a clínica seja prematura . William Hanage, epidemiologista da Escola de Saúde Pública TH Chan de Harvard, em Boston, Massachusetts, chama a ideia de “fenomenalmente interessante”, mas acrescenta: “Tenho certa ansiedade sobre a noção de que apenas efeitos benéficos são possíveis”.
Link intrigante
Embora a empolgação com micróbios e imunoterapia tenha surgido apenas nos últimos três anos, alguns pesquisadores vêm explorando conexões entre bactérias intestinais e câncer por muito mais tempo. Os cientistas associaram pela primeira vez a bactéria infecciosa Helicobacter pylori ao câncer gástrico nos anos 90, por exemplo. E desde então, outras bactérias foram associadas ao início e progressão do câncer. Alguns desses micróbios ativam respostas inflamatórias e interrompem as camadas de muco que protegem o corpo de invasores externos, criando um ambiente que sustenta o crescimento do tumor. Em outros casos, eles promovem a sobrevivência ao câncer, tornando as células resistentes aos medicamentos anticâncer.
Mas as bactérias intestinais também podem ajudar a combater tumores . Em 2013, um grupo liderado por Laurence Zitvogel 2 em Gustave Roussy e um liderado pelos imunologistas Romina Goldszmid e Giorgio Trinchieri 3 no National Cancer Institute em Bethesda, Maryland, mostraram que alguns tratamentos contra o câncer dependem do microbioma intestinal que ativa o sistema imunológico.
A equipe de Zitvogel descobriu que a droga de quimioterapia ciclofosfamida danifica a camada de muco que reveste o intestino, permitindo que algumas bactérias do intestino viajem para os nódulos linfáticos e para o baço, onde ativam células imunológicas específicas. Para camundongos criados sem micróbios em suas entranhas ou recebendo antibióticos, a droga perdeu em grande parte seus efeitos anticancerígenos.
Seguindo essa observação, Zitvogel decidiu explorar se as bactérias no intestino poderiam influenciar as respostas a uma classe de medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de ponto de verificação. Essas drogas, tipicamente anticorpos contra moléculas da superfície celular, como CTLA4 e PD1, desencadeiam o sistema imunológico de uma pessoa contra células tumorais e são usadas para tratar vários tipos de câncer (veja ‘Uma pequena ajuda de seus amigos’). Mas apenas 20% a 40% das pessoas respondem ao tratamento 4 .
Em 2015, Zitvogel e sua equipe mostraram que os camundongos isentos de micróbios não responderam a um desses fármacos, e camundongos que receberam uma bactéria em particular, Bacteroides fragilis , responderam melhor do que os camundongos sem ele 5 .
A ideia começou a se espalhar. Thomas Gajewski, clínico de câncer da Universidade de Chicago, em Illinois, relatou que os micróbios de Bifidobacterium aumentaram a resposta à imunoterapia de câncer em camundongos 6 . Estas bactérias que habitam o intestino agiram aumentando a capacidade de algumas células do sistema imunológico para iniciar uma resposta contra tumores.
Wargo viu esses resultados apresentados em uma reunião em 2014, e ao retornar ao Texas, imediatamente começou a coletar amostras de fezes de pessoas com câncer de pele que estavam prestes a se submeter à imunoterapia em sua instituição. Em novembro passado, Wargo 7 , Gajewski 8 e Zitvogel 1 publicaram resultados em Science relacionando respostas imunoterápicas positivas em pessoas a variedades específicas de bactérias intestinais. As amostras que Routy coletou em Paris ajudaram a equipe de Zitvogel a mostrar também que as pessoas que tomaram antibióticos para infecções não relacionadas tendiam a reagir mal à imunoterapia.
Para solidificar as relações, os pesquisadores transferiram bactérias dos participantes humanos para os intestinos de camundongos com cânceres semelhantes. Roedores que conseguiram bactérias “benéficas” desenvolveram tumores menores que os ratos que receberam micróbios de pessoas que não responderam ao tratamento. “Todo esse trabalho foi muito emocionante”, diz Neeraj Surana, microbiologista do Hospital Infantil de Boston. “Eles abriram a possibilidade de uma aplicação terapêutica clara da ciência microbioma.”
Indo para a clínica
Os pesquisadores agora estão correndo com essa possibilidade. Hassane Zarour, imunologista da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia, fez uma parceria com a empresa farmacêutica global Merck para coletar bactérias fecais de pessoas que respondem ao tratamento com um inibidor de ponto de checagem e transferi-las para o intestino de não-respondedores, um processo chamado microbioma fecal. transplante. A Merck investiu cerca de US $ 900 mil neste teste, que deve começar nas próximas semanas.
Wargo está planejando um teste similar. Juntamente com o Parker Institute for Cancer Immunotherapy, em San Francisco, Califórnia, e a empresa de biotecnologia Seres Therapeutics, em Cambridge, Massachusetts, ela espera testar se transplantes fecais podem remodelar o microbioma intestinal de não-respondedores de uma forma benéfica.
Esses transplantes de microbioma estão se tornando um tratamento tradicional para algumas doenças não oncológicas. Em fevereiro, por exemplo, a Sociedade de Doenças Infecciosas da América recomendou que os médicos usassem esses procedimentos para tratar pessoas com infecções intestinais causadas pela bactéria Clostridium difficile.que não respondeu a outros tratamentos. Mas a abordagem tem desvantagens. Para evitar o risco de infectar inadvertidamente pessoas com micróbios patogênicos, os pesquisadores devem ser cuidadosos em como selecionam os doadores e rastreiam o material fecal antes de transferi-lo para os receptores. É por isso que, além dos transplantes fecais, a Seres Therapeutics, o Instituto Parker e a Wargo testarão uma pílula contendo um conjunto de bactérias formadoras de esporos que foram purificadas das fezes de pacientes que respondem.
Gajewski e seus parceiros da Evelo Biosciences, uma empresa de biotecnologia em Cambridge, estão usando uma abordagem semelhante. O teste avaliará os efeitos de duas pílulas contendo cepas bacterianas únicas em pessoas com diferentes tipos de câncer, incluindo câncer de cólon e de pele.
A Zitvogel não planeja iniciar ensaios clínicos, mas é co-fundadora da EverImmune, uma empresa de Delaware que está desenvolvendo uma pílula baseada em microbioma.
Ainda não está claro exatamente como os micróbios podem interagir com os imunoterapêuticos. Uma hipótese amplamente aceita é que alguns estimulam a resposta do corpo contra os tumores, regulando o quão fácil é ativar o sistema imunológico. Mas os mecanismos precisos, incluindo quais bactérias modulam quais células imunológicas, permanecem um mistério.
Os pesquisadores esperam que os testes clínicos ajudem a esclarecer as coisas. Wargo, por exemplo, está explorando metabólitos bacterianos. Sua equipe espera encontrar assinaturas metabólicas específicas de um bom resultado nas fezes e no sangue das pessoas que respondem à terapia, bem como documentar o número de células do sistema imunológico no sangue e nos tumores dos participantes do estudo.
Gajewski sugere que os micróbios podem estar desencadeando a resposta imune, estimulando as células do intestino a produzir certas moléculas. Sua equipe está testando se precursores de células imunes circulantes mudam seu comportamento quando bactérias específicas são dadas a camundongos. Ao mesmo tempo, o grupo está tentando identificar quais espécies podem estar gerando os resultados positivos.
Demasiado cedo, ou apenas certo?
Dadas as incertezas, alguns cientistas argumentam que testar essas abordagens em humanos é arriscado. Alguns participantes do estudo podem apresentar efeitos colaterais, diz Surana. E mudar a composição do microbioma de um indivíduo pode predispor a outros problemas de saúde.
Os transplantes fecais vêm com muitas incógnitas. Eles se mostraram seguros e eficazes em muitas pessoas sem câncer, diz Wargo, mas também foram associados a efeitos inesperados, incluindo um caso em que o procedimento levou ao ganho de peso e à obesidade 9 . “Devemos procurar sinais de segurança nesses testes? Absolutamente. ”Wargo diz:“ Mas sinto fortemente que precisamos entrar nesses testes. Precisamos projetá-los bem. Precisamos realmente aprender com essas provações.
Gajewski, que planeja testar os efeitos de apenas uma cepa bifidobacteriana por vez, diz que há boas razões para estar confiante. “As pessoas comem bifidobactérias há mil anos”, diz ele. As bactérias estão presentes no intestino das crianças e diminuem em número à medida que as pessoas crescem, então devem pelo menos estar em segurança, acrescenta.
Mas não está claro se uma única espécie pode ajudar pessoas com câncer e, em caso afirmativo, qual bactéria é essa. Os artigos publicados na Science no ano passado associaram diferentes bactérias aos melhores resultados, mesmo para o mesmo tipo de câncer e terapia.
Os pesquisadores analisaram pessoas com câncer da França e dos Estados Unidos, então a dieta poderia explicar algumas das diferenças, diz Wargo. Mas variações na coleta de amostras, análise de dados e métodos estatísticos também podem ter distorcido os resultados, diz Joël Doré, bióloga do Instituto Nacional Francês de Pesquisa Agrícola em Paris, que em 2011 ajudou a lançar o projeto International Microbiome Human Standards (IHMS). o objetivo de melhorar a reprodutibilidade dos dados na pesquisa de microbiomas.
Hanage diz que mesmo os dois estudos 7 , 8 que analisaram pessoas nos Estados Unidos com o mesmo tipo de câncer identificaram apenas um conjunto parcialmente sobreposto de micróbios associados a resultados positivos. Se os pesquisadores não descobrirem o motivo dessas diferenças, talvez não consigam interpretar os resultados dos testes, diz Hanage.
Antes de começar os testes clínicos, os três grupos devem tentar reproduzir os resultados uns dos outros e convergir para um conjunto de microorganismos “benéficos”, argumenta Hanage. “Qualquer uma dessas bactérias pode ser uma abordagem útil”. Mas inconsistências podem significar que os resultados não são reprodutíveis.
É uma preocupação comum à pesquisa de microbiomas. “Muitas descobertas provaram não se levantar ou ser consideravelmente mais complicadas do que apareceram pela primeira vez”, diz Hanage. Padrões como os desenvolvidos pelo projeto IHMS devem ajudar, mas os cientistas relutam em aceitá-los, diz Susan Erdman, microbiologista e bióloga de câncer do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, em Cambridge. Fazê-lo viria à custa da inovação, argumenta ela – é experimentando em diferentes contextos que os pesquisadores fazem descobertas.
Wargo diz que a comunidade deve padronizar suas abordagens para coletar amostras e fazer análises, bem como para validar estudos em grupos maiores de pacientes. Desde o ano passado, seu grupo analisou fezes de mais de 500 pessoas com câncer de pele que receberam diferentes terapias. Paralelamente à equipe de Paris, liderada por Zitvogel, os pesquisadores estão analisando pacientes tratados com duas imunoterapias combinadas para descobrir quais bactérias do intestino mediam uma resposta a essa combinação. Wargo espera que o microbioma intestinal possa ajudar a identificar quais pacientes responderão a quais tratamentos anticâncer. “Podemos usá-lo como um biomarcador? É uma pergunta provocativa ”, diz ela.
No curto prazo, haverá muito mais coleta de amostras. E desta vez, é provável que menos oncologistas levantem uma sobrancelha, diz Routy, que agora está investigando como o microbioma intestinal estimula a imunoterapia com seu próprio grupo. Na terapia do câncer, “os micróbios intestinais passaram de organismos ignorados a superpopulares”, diz ele. Agora, eles só terão que viver de acordo com sua reputação.
Fonte: Nature (International journal of sciense)
